注：本指南是2012年9月25日公布的行業指南草案（ANDA：原料藥和制劑穩定性試驗（穩定性指南））起草中收到的公眾問題的答復匯總。包括以下五大方面：

A. General一般問題

B. Drug Master File藥物主文件

C. Drug Product Manufacturing and Packaging藥品生產和包裝

D. Amendments to Pending ANDA Application未批準ANDA申請的增補

E. Stability Studies穩定性試驗.

A. General一般

Q1：穩定性指南的范圍和實施日期？

A1：穩定性指南適用于所有聯邦內食品、藥品和化妝品法規第505（j）下提交的新ANDA申請，和DMF申請（支持ANDA的二類藥用物質）。不適用于上市后變更。實施日期2013年6月20日。

Q2:本指南對緩解艾滋病總統緊急法案（PEPFAR）和正電子成像術（PET）ANDA有何影響？

A2: 對于化學、生產和控制（CMC）信息，PEPFAR ANDA應遵守指南中對已批準的治療艾滋病的抗逆轉錄病毒產品的固定劑量配方、組合包裝藥品、單化學體的規定。

對于PET的ANDA，當局建議至少三個最高或接近最高輻射強度批次。如果采用了不同的合成方式（合成方法），建議每個合成方式三個最高或接近最高輻射強度批次。每批不需要在同一個廠房合成。對于增加的生產場所，即使采用正交方法提交申報資料，申請人應提供每個場所至少一批供穩定性數據。對于增加的信息，當局已出版行業指南“FDA對PET產品的監管：問答”。

Q3(i): ANDA提交時可否只包括6個月的加速試驗和6個月長期穩定性試驗數據？

A3(i):可以。要求提交的是6個月加速穩定試驗和6個月長期穩定性試驗數據。但如果6個月回事數據顯示有顯著的變化或任何失敗的跡象，建議提交時同時包括6個月的中間條件數據。

Q3(ii):如果加速條件失敗，什么時候開始中間條件穩定性試驗？

A3(ii): 我們建議同時開展中間條件、加速和長期穩定性研究，這樣在提交申報資料時就能獲得所有需要的數據。

Q3(iii):如果三批加速試驗中有一批表現出顯著性變更，應該怎么辦？

A3(iii):如果加速數據有一批或更多批次表現出顯著性變更或任何一個屬性失敗，申請人應該提交每一批的中間條件數據。另外，還應提交失敗的分析（比如討論觀察到的失敗現象）則建議提交所有3批的中間條件的數據。

Q4:如果沒有獲得官方通用藥（OGD）預批準，穩定性試驗是否可以采用分類試驗和/或正交試驗來選擇ANDA初始提交中的參數？

A4: 可以。你可以根據ICH行業指南Q1D“新原料藥和新制劑穩定性試驗分類和正交設計”及其樣表的要求進行設計。

Q5(i):如果申報符合仿制藥付費法案（GDUFA）10個月審核要求，提交時包括了6個月的加速和長期穩定性試驗數據，并且沒有相關專利阻礙，也沒有行政保護，那么會被批準24個月的有效期嗎？

Q5(ii):在審計過程中，是否需要提交12個月長期穩定性更新數據？

A5(i,ii): FDA會給出一個保護期，根據ICH Q1E評價要求，如果提交的數據符合要求，對數據的評估符合ICH Q1E的要求，有效期長度為批準時長期穩定性試驗數據的兩倍時長（最長為24個月）。參見ICH Q1E中決策樹（附件A）。ANDA應在更新12個月的長期穩定性試驗數據。

Q6:如果僅有兩批成品中試批量，是否足以支持ANDA單劑型穩定性試驗要求？

A6:根據FDA穩定性指南，申請人應提交3批中試批量或2批中試批量加一批中試放大批量。該要求適用于所有劑型。如果批量大小不符合ICH，申請人應提交正當理由。見C部分，第20條問題了解更多關于免責聲明。

Q7:應如何計算建議效期？6個月的加速數據等同于24個月的長期試驗嗎？

A7: ICH Q1E原則可以幫助計算保護期。三批ANDA申報批次（即6個月）穩定性數據，加速數據符合所有標準（根據ICH Q1A (R2)無顯著變更），12個月長期穩定性數據無變化則不需要進行統計學評估。如果預申請包含合適的穩定性承諾，可以將保護期延長到24個月。如果加速數據有顯著性變更，ICH Q1E 附件A，提供了建議什么時候采用中間條件數據的詳細說明。

Q8: 6個月加速數據與24個星期的數據可以對等嗎？因為12個星期的數據與3個月的數據是已經對等了。

A8：不可以，FDA根據ICH穩定性指南中的月時間為主，而不是星期。

Q9:如果一個專利即將過效期，而并沒有已批準的ANDA，我們可否提交3個月穩定性試驗數據，并承諾在獲得6個月數據時即進行補充？

A9:不可以。不論專利狀態如何，必須遵守ICH穩定性指南。

Q10:如果ANDA申報批次是三批中試放大批，是否需要存貯直至銷毀？

A10:ANDA申報批次樣品存貯時間應至少在ANDA批準后1年，用于生物等效性研究的制劑樣品應符合21 CFR 320.38 和21 CFR 320.63.另外，行業指南中關于處理和保留BA和BE測試樣品的內容對處理BA和BE的保留樣品有幫助。更多有關樣品數量（供保存對照用）的討論見21 CFR 211.170（a）和（b），保留樣品。

B. Drug Master File 藥物主文件

Q1:請說明穩定性試驗指南對DMF持有人的影響

Q1(i): 進行DMF完整性評估時，需要提供幾個月的長期數據和加速數據？在DMF穩定性部分應為完整性評估提供什么？

A1(i): DMFs應包括穩定性實驗方案、承諾和穩定性研究數據，才可以通過完整性評估。初始的數據和新增加的一個時間點的數據和長期研究數據已經足夠。如果在提交完整性評估的時候DMF仍不符合下述A1（ii）的要求，DMF持有人應增補DMF最新的穩定性數據，準備接受全面的科學檢查。

Q1(ii):用于支持API再測試的穩定性數據是根據cGMP要求取的三批（填在DMF）嗎？需要幾個月的中試放大批的長期數據和加速數據？

A1(ii):是的，符合ICH Q1A（R2）要求的正式穩定性試驗數據至少應在三個主要批次中提供，DMF中填寫的原料藥應生產最小中試批。這些批次也應符合CGMPs。FDA穩定性指南建議提交中試批次時提供6個月的加速數據和6個月長期數據，準備接受DMF全面的科學檢查。關于三批中新增的長期數據，若再測試試驗的數據有效，應作為增補提交。

Q2:基于生產批量的批次的穩定性數據的DMF申報能被接受嗎？

A2:是的。根據ICH Q1A(R2)，第II部分，A，8，穩定性承諾（2.1.8），申報文件中如果是在GMP條件下三個大生產批次，具有6個月加速和長期穩定性試驗數據，覆蓋建議的復驗期，是可以接受的。

Q3:三批的批生產記錄應含在提交的DMF中嗎？

A3: 1份具有代表性的批生產記錄就足夠

C. Drug Product Manufacturing and Packaging 藥品生產和包裝

Q1:將散裝溶液裝入不同分裝體積應作為不同批號嗎？

A1:根據ICHQ1A（R2），散裝成品批應代表不同批次的散裝溶液。分裝一個批號散裝溶液至不同分裝體積不構成分批。

Q2:可否說明一下對吹瓶/灌裝/封口的包裝形式申報批有什么包裝方面的建議？

A2: 吹瓶/灌裝/封口的包裝形式仍是常規包裝的一種，通常還會有外包裝或紙箱包裝。三個批次均應進行外包裝。ICH Q1A(R2)里說明了外包裝是有用的。（參見第II部分，B，4，藥品包裝（2.2.4））

Q3:所有三個批次均應以完整的包裝形式存貯嗎？

A3: 是的。需要將三批產品以上市申請的包裝形式進行包裝。Q1A(R2)中說明了該問題（參見第II部分，B，4，藥品包裝（2.2.4））。

Q4:法規當局對于采用不同批次原料藥和/或包裝材料是什么態度？在藥品生產中可以使用多少批次原料藥來支持ANDA？

A4: 不需要采用不同批次的包裝材料，除非包裝材料可能會對藥品的性能和/或運輸產生影響。應至少使用2個批次的原料用于制備3個批次基本批的藥品生產。

Q5:小批量的產品是否必須采用商業化設備進行包裝，還是可以采用研發設備或手工包裝？

A5:小批量應采用商業化設備進行包裝。所采用的包裝系統應與目標存貯和市售包裝相同或相似。不推薦使用研究設備或手工對小批量進行包裝。請參見ICH Q1A(R2)第II部分，B，3批次的選擇（2.2.3）和內包裝的術語定義。

Q6:對外包裝有什么建議？

A6:我們建議遵守ICH Q1A(R2)第II部分，B，4藥品包裝密封系統（2.2.4）的要求。

Q7: 對于緩釋產品的穩定性試驗有什么建議？

A7: 根據ICHQ1A(R2)三批的要求，申請人應提供三批全部劑型的數據（包括緩釋制劑）。ICH穩定性指南并未對不同劑型進行區分。

Q8:對于口服溶液、眼藥水、口服和眼用懸混劑、透皮貼劑、軟膏劑、擦劑、重塑顆粒劑和注射劑申報有什么建議？

A8：我們建議針對任何劑型均提交三個非連續批次，6個月加速和長期穩定性數據。同時，請參見本文件中針對其它劑型的其它問題和相關回答。(如Q7)

Q9:是否申報中的三個批次均需要提交6個月穩定性試驗數據，還是只要一批有6個月，其它2批可以只有3個月數據呢？

A9:根據ICH穩定性試驗指南，建議所有申報批次均提交6個月（加速）穩定性試驗數據。

Q10: 三批生產填寫的批記錄是否需要包括在ANDA申報中？

A10: 是的

Q11:是否所有與三個穩定性試驗批次的相關CMC批次信息都需要包括在申報資料中？

A11: 是的。如果使用了不止一個批號的原料藥或輔料，則在模塊3中，應包括相應的CMC信息。

Q12:如果我要提交的ANDA有兩個原料藥來源，是否需要對每個原料藥來源制成的藥品各取3批進行穩定性試驗呢？

A12:如果你需要增加一個或更多的原料藥來生產同一種藥品，我們建議你提供以下CMC信息：

1、所有不同來源原料藥的理化特性和雜質比較和判定

2、在穩定性試驗指南中，建議用于生物等效性（BE）研究的第一個原料藥所生產的3批藥品應有適當的穩定性數據。

3、第二個及其它來源的原料藥生產一個中試批次藥品的數據，用以支持ANDA申報，以及比較性溶出度數據。

4、每個原料藥來源生產的不同劑量下適當的穩定性數據（申報時有長期和加速6個月數據）。有些情況下，適當的穩定性數據需要包括中間條件穩定性數據。

Q13: “小”批量是什么意思？在ICH指南中“小”是沒有定義的。小批量的包裝期望是怎么樣的，是要求與兩個中試批準相同嗎？傳統意義上，ANDA固體口服制劑申報批要求是100，000個最小單位包裝，現在還適用嗎？

A13:在提交ANDA時所要求的小批量是什么，在下面對不同劑型及其包裝情況進行了說明。如果以下未另加說明，則一個基本批的數據應全部進行包裝。

1.Oraldosage forms口服制劑

(a)片劑、膠囊（例如中間釋放、緩釋、咀嚼、口腔崩解、延時釋放片劑或膠囊）

三批中的兩批應達到目標批量的至少10%，或至少100,000最小制劑單位，取其中較大者（即中試批次）。第三批可以比目標批量的10%小，但不能低于中試批量的25%。我們建議穩定性數據由目標市售包裝三批ANDA申報批產生。建議所有包裝形式至少包括100,000個最小制劑單位。三批申報批中具有代表性的樣品應有足夠數量進行市售包裝，滿足21CFR211.166(a)（1-5）和211.166（b）的要求。

(b)粉劑/溶液/混懸劑

三批中的二批要求是商業最小批量10%的批量。第3批可以小于提出的商業批量的10%，但不小于中試批準的25%批量。為了發現包裝引起的差異，所有批次產品均應采用申報的包裝工藝進行包裝。我們建議根據21CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)中的要求，對所有3批中均按申請的上市包裝對足夠數據樣品進行包裝獲得代表性樣品。

2. 注射液/溶液用粉劑（凍干粉）/混懸劑/無菌局部（眼用和耳用劑）

3批中的2批應是申報的商業批量至少10%批量（即中試批量）或50L（每批），取大者。第3批可以小于申請的商業批次的10%，但不小于中試批量的25%。應根據21CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)中的要求，對所有3批中均按申請的上市包裝對足夠數據樣品進行包裝獲得代表性樣品。我們建議所有批準生產均滿足無菌要求。

3.TransdermalPatches經皮給藥貼劑

各不同劑量的3批中的2批批量應至少為申報商業批量的10%，或23000個最小單位（每個劑量），取其大者。第3批可以小于申報的商業批量的10%，但不能小于中試批量的60%。對于經皮給藥支架產品，如果劑量差異與貼劑尺寸（表面積）差異相同，符合3個批量的推薦，我們建議在申報時提供采用3個明顯區別的支架壓板（適用時，每個壓板可以剪切以支持申報中的不同劑量）。如果你采用了其它技術（例如膏藥）來生產經皮給藥貼劑，我們推薦你聯系適當的審核部門，

你應該包括所有3個批號采用不同基底成份、粘性材料、防粘襯里和其它用于包裝的關鍵輔料的代表性樣品，采用上市包裝獲得足夠數量的樣品，以滿足21 CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)的要求。

4.Topicals局部用藥

(a)Creams/Lotions/Gels:膏劑/洗液/膠

對于非無菌半固體劑型，應有2批中試批次，批量至少100kg或商業批量的10%，取其大者。第3批可以小于商業批量的10%，但不得小于中試批量的40%。我們推薦所有3個批次均有足夠數據上市包裝的代表性樣品，以符合21 CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)的要求。

(b) 吸入溶液/鼻腔噴劑（鼻腔非定量噴霧器）

請參見以下行業指南：鼻腔噴霧劑和吸入溶液，混懸液，和噴霧藥品------化學，生產，和控制文件，和鼻腔氣霧劑和鼻腔噴劑的生物有效性和生物等效性研究。

如需討論其它劑量形式和/或在本文件中未涵蓋的給藥方法，請聯系OGD。

Q14：是否可以采用技術級的原料藥用于小批量或兩個中試批中的一批的藥品生產？

A14:不可以。ANDA申報要求原料藥和制劑均在CGMP狀態下生產。由于原料藥質量可能會影響藥品穩定性，用于ANDA批次的原料藥（支持申報）應具有上市藥品相同的品質。我們會考慮采用不同級別原料藥生產所得的數據作為支持性數據。

Q15: 小批是否需要根據所有CGMP法規要求進行生產，還是可以在小規模的研發設施中進行？

A15:所有ANDA申報批應在CGMP條件下生產。

Q16:小批是否需要符合中試批次的藥品質量標準？

A16: 是的。質量標準應與所有三批ANDA申報批次相同。

Q17:對于無菌產品，是否可以在非無菌設施中生產小批量，允許無菌質量與特定的標準有一些差異？

A17: 不可以。根據ICH QIA（R2）所有批次不可以在非無菌設施中生產。無菌性無菌產品的關鍵質量屬性。

Q18:小批是否需要在申報的商業生產場所進行生產？

A18: 是的。包括在申報中的基本批次信息是用于支持目標產品生產的。在不同于目標生產場所生產的產品批次將不會被作為基本批次。

Q19:如果中間體散裝物料不同劑量（按劑量成比例混合、散裝溶液等）中用量相同，每個劑量由一個獨立的中間體散裝批號生產得到，是否僅對每個劑量取一批進行穩定性試驗就可以了？

A19: 不可以。如果ANDA包括多劑量（按劑量成比例），應生產3個單獨的中間體散裝顆粒（或混合）批號。一批顆粒（或混合）應用于生產所有申報劑量的生產。其它2批顆粒（或混合）可用于生產最低和最高劑量，用于生物等效性研究的劑量除外。穩定性研究應使用所有3個制劑批號。

Q20: ANDA申報批次所規定的最小批量是否可以有例外？如果我們想采用的批量不符合指南推薦的批量，需要有哪些論述？

A20: 根據ICH定義，在以下情況下，ANDA申報批次的批量可以小于中試批量。

藥品為相關清單所列的孤兒藥

對受控藥品的使用受到藥品實施管理要求的限制。

測試批量與商業批量相同，同時提交“如果放大批量則會遞交一個預批準補充申報（PAS）”的承諾。

Q21: 3個ANDA申報批次中，是否允許對成分和組成進行批量放大和批準后變更（SUPAC）第1級和第2級變更？

A21:不允許。3個ANDA申報批次中的成份和組成應保持研發時所選擇的配方。

Q22:有些特殊例子時，是否需要進行統計分析，是否需要提供分析的類型？

A22:穩定性指南推薦根據ICH Q1E附件A的要求進行數據分析。該指南中的流程圖對不同情況作了明確說明是否需要進行統計分析。另外，ICH Q1E B.7圖提供了含量和降解產物的樣例，說明了如何從3批數據中產生線性回歸和上下限置信區間限度的圖表。

D. Amendments to Pending ANDA Application未批準ANDA申請的增補

Q1:在新指南發布后，如何處理尚未批準的ANDA所需的增補和回復？

A1:在穩定性指南正式生效后，所有對未批準ANDA所提交的增補均按初始ANDA提交時的標準要求處理，除非其中涉及已提交的穩定性數據。

E.Stability Studies穩定性研究

Q1:加速條件下試驗時間點要求是怎樣的？

A1一般來說，我們推薦對所有ANDA研究設計均使用4個時間點（即0點（初始檢驗放行）、3個月、6個月和1個附加時間點）

Q2:官方是否可以澄清一下對放入穩定性試驗程序的產品的存貯位置有什么要求？

A2: 對于液體、溶液、半固體和混懸劑的初始批次，產品應采用垂直和水平兩種狀態放置。對于常規穩定性研究，公司應選取最差情況進行研究。

Q3:什么時間需要進行溶解/稀釋研究？如何進行？

A3: 在Q1A(R2)第II部分，B.7中，存貯條件（2.2.7）中給出了推薦意見，所有3批均應按該要求進行。如果產品標示需要溶解或稀釋，則需要進行這些研究。

Q4:什么類型的包裝歸類為半透包裝，官方是否可以對半透包裝的穩定性要求進行說明？

A4:在Q1A(R2)術語中已提供了半透包裝的舉例。對半透包裝的穩定性要求在ICH Q1A(R2)第II部分，B.7.c.“半透包裝藥品”（2.2.7.3）中有詳細說明。

Q5:官方可否說明一下支持象具代表性有效性和溶出試驗這樣的支持性測試所需要的批次數是多少？